病毒學的開端可以追溯到1892年，俄國微生物學家Dmitri Ivanovsky首次發現能夠引發煙草花葉病的病原體。當時，這一發現并未引起足夠的重視，直到1898年，荷蘭科學家Martinus Beijerinck進一步確認了這一現象，提出了“病毒”一詞，標志著病毒學的誕生。過去50年中病毒學取得了巨大進步，未來50年以下領域可能有突出發展。
1. 病毒圈編目
宏基因組學已將病毒學推入一個新的研究階段，顯著擴展了對病毒圈規模和多樣性的描述，強調在多樣化和極端棲息地中進行測序，而不再僅研究與明顯疾病或直接影響人類的病毒。然而，關于病毒多樣性我們仍知之甚少，與其他生物群體相比，病毒的樣本量極其微小。未來病毒學的核心任務將是理解病毒圈的大小、多樣性和結構，確定病毒的數量及其致病性比例，同時了解全球病毒多樣性受哪些因素影響，為什么某些病毒類別種類繁多，而某些宿主似乎攜帶更多病毒。
最大的挑戰是確定地球上每個物種的核心病毒組，類似于旨在測序真核生物基因組的項目。目前尚無物種的病毒組在其整個地理范圍內被確定。病毒圈的編目將使我們能夠回答多個基本問題，例如RNA和DNA病毒的基因組大小范圍、RNA病毒的最小自主大小、尚未描述的病毒類型、除了病毒體之外是否存在病毒樣顆粒等。隨著這些數據的積累和系統發育分析的改進，重建所有DNA和RNA病毒的進化歷史也變得可能。
2. 重新評估病毒進化和生態
盡管病毒發現領域取得了革命性進展，我們對病毒進化和生態的理解依然存在空白。未來的研究需要超越簡單的基因組和系統發育描述，進行有針對性的病毒采樣，以解決病毒進化中的關鍵問題，例如病毒的宏觀進化趨勢和RNA病毒的進化方向。未來的研究需要準確估計病毒的關鍵參數，以幫助預測病毒傳播行為，從而指導干預策略。單細胞測序和多組學方法的進步將使我們能夠深入研究病毒和宿主在個體感染過程中的相互作用，從而更好地理解病毒和宿主間的進化關系及病毒毒性的發展軌跡。確定每種人類病毒的起源是進化病毒學中的一大挑戰，通過揭示它們的進化譜系，我們可以了解病毒跨物種傳播的途徑和關鍵突變。
病毒生態學的研究也需要革新，將病毒視為生態系統中的重要角色，而非僅僅是致病因子，揭示它們在生態系統中的傳播方式及其與其他微生物的相互作用，從而提供關于病毒季節性變化的新見解。
3. 病毒的起源
目前主要有兩種關于病毒起源的假設：一種假設認為病毒是古老復制因子的直接進化后代，而另一種假設則認為病毒是“逃逸基因”，源于具備保護性衣殼并能自主復制的宿主細胞中的mRNA分子。現有的碎片數據更傾向于病毒源于古老的前細胞世界，這從某些高度保守的蛋白結構可以得到支持。然而，目前尚未找到現存病毒與假設的前細胞世界之間的直接進化聯系，且在一些古老的生物分類中未發現真正的RNA病毒，尤其是在古菌界。對早期病毒進化事件的深入了解將有助于揭示原始RNA和DNA病毒的樣貌，以及當前流行的最古老的RNA和DNA病毒譜系，并探討病毒在變異遺傳密碼起源中可能扮演的角色。
4. 疾病的出現
人類感染性疾病的出現主要發生在人與動物的接口，涉及動物狩獵、飼養、野生動物交易、活體動物市場、森林砍伐以及生活或工作在野生動物棲息地附近的人群。加強這一接口的監測被認為是預防未來疫情的最有效措施。COVID-19大流行引發了對全球“疫情雷達”需求的討論，以幫助預防未來暴發。雖然實施病毒監測的科學原理相對簡單，涉及高通量宏基因組測序和針對性的血清篩查，但克服因COVID-19疫情加劇的復雜地緣政治問題則是一個更大挑戰。未來應能實時對每個感染患者的病毒基因組進行測序，這需要在中低收入國家推廣基因組測序技術，同時解決政治、法律和監管方面的障礙，并建立必要的生物病毒學、基因組學和計算基礎設施，提供相關培訓，這需要富裕國家的大量資金投入。同時，針對疾病出現的驅動因素，科學界亟需解決許多重大研究問題。因此，了解每組病毒的宿主范圍及其細胞相互作用的關鍵方面十分重要。
5. 病毒共循環、干擾和競爭
在過去約100年里，發生了四次流感大流行，包括1918年的H1N1、1957年的H2N2、1968年的H3N2和1977年H1N1的回歸。每次替代事件的背后機制尚不清楚，可能與適應人類后的適應性變化及新病毒引發的交叉反應抗體有關。COVID-19大流行在2020和2021年期間抑制了其他呼吸道感染的傳播，這主要歸因于非藥物干預措施，其中對傳播速度較慢的季節性流感產生了較大影響。2020和2021年期間，流感病毒經歷了重大的種群瓶頸，同時Omicron變異株的迅速傳播顯著影響了H3N2流感的活動。因此，病毒之間可能存在直接干擾，盡管流感病毒與SARS-CoV-2之間沒有預期的交叉免疫反應。了解這些病毒競爭動態的機制，包括先天免疫反應、對易感個體的競爭等，是未來研究的重要內容，因為這種競爭可能足以消除某些病毒物種或亞型，從而為開發更有效的病毒控制策略提供方向。
6. 人工智能在病毒學的應用
人工智能（AI）在病毒基因組序列的計算分析中能夠處理許多重復性任務。程序如Alphafold的準確性和速度必將提高，已經在蛋白質結構預測中產生巨大突破，對病毒學有重要的實際應用，包括記錄自然界中病毒蛋白結構、解析蛋白質間及病毒與宿主細胞的相互作用、揭示特定結構的進化關系以及合理設計治療方法。盡管AI不會取代實驗，但它可能使我們能夠根據病毒的基因組序列預測其生物學和表型特征、與宿主細胞和免疫系統的交互、致病性及大流行潛力。要實現這一目標，需要對病毒基因組中每個突變及其組合的表型結果、每種蛋白質的結構及其相互作用、以及病毒在各種細胞類型中的功能有深入理解。
除此之外，還包括氣候對病毒出現/再現的影響，決定病毒感染易感性因素，病毒的共存、干擾與競爭，病毒感染與慢性病的關系，新的抗病毒藥物和疫苗，未來基于高通量測序平臺的宏病毒組學研究及人工智能將有希望推動病毒學研究上一個新的臺階。
參考文獻：[1] Zuo K, Gao W, Wu Z, Zhang L, Wang J, Yuan X, Li C, Xiang Q, Lu L, Liu H. Evolution of Virology: Science History through Milestones and Technological Advancements. Viruses. 2024, 16(3):374. doi: 10.3390/v16030374.
來源：微生物安全與健康網，作者~高珺珊。
